Первые 18 самолётов МС-21 планируют передать «Аэрофлоту» в 2027 году. После поступления в парк авиакомпании лайнеры могут начать выполнять рейсы между Москвой и Санкт-Петербургом.

Этот маршрут назван одним из стартовых в документах к контракту на поставку воздушных судов. Выбор направлений с высокой частотой полётов объясняется возможностью обеспечить там необходимое техническое обслуживание самолётов.

Помимо рейсов между двумя городами, для МС-21 рассматриваются маршруты в Казань, Нижний Новгород и другие крупные города европейской части России.